Χρόνια Φλεγμονή και Αδενοκαρκίνωμα του Προστάτη



Γενικά στοιχεία Ότι ό καρκίνος του προστάτη αποτελεί μεγάλο και διαρκώς αυξανόμενο πρόβλημα υγείας σε παγκόσμια κλίμακα, ότι αποτελεί την συνηθέστερη κακοήθεια στον ανδρικό πληθυσμό, ότι αποτελεί την δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο μετά τον καρκίνο του πνεύμονα, ότι φαίνεται να επιδεινώνεται από κοινά στοιχεία της σύγχρονης κοινωνικής δομής όπως (δυτικός τρόπος ζωής, έντονη σεξουαλική ζωή με εναλλαγή ερωτικών συντρόφων, αρχή σεξουαλικών επαφών από πολύ νεαρές ηλικίες), είναι στοιχεία τά οποία ως αναμενόταν έχουν δημιουργήσει το ιδιαίτερο ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας ως προς την σύνδεση κάποιων πιθανών αιτιών, πού μπορεί να συσχετίζονται άμεσα με την ασθένεια.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον φαίνεται να αποκτά πλέον το θέμα της συσχέτισης της χρόνιας φλεγμονής του προστάτη, ως βασικής αιτίας δημιουργίας παραγόντων και συνθηκών πού ενοχοποιούνται για τήν εμφάνιση τής κακοήθους ασθένειας του Αδενοκαρκινώματος του προστάτη.

Τι διαφοροποιήσεις και αλλοιώσεις  δημιουργεί ή παρουσία της χρόνιας φλεγμονής στον προστατικό ιστό;
Η διαδικασία της χρόνιας φλεγμονής ,συνδέεται με την εμφάνιση παραγόντων, όπως είναι τά προφλεγμονώδη γονιδιακά προιόντα, τά οποία και διαθέτουν μια σειρά από συγκεκριμένες  ιδιότητες, πού έχουν να κάνουν με την ’’διευκόλυνση’’ των συνθηκών εμφάνισης , ανάπτυξης και επέκτασης των καρκινικών κυττάρων, αφού συμμετέχουν στην καταστολή της απόπτωσης(θανάτου), στην αύξηση της αγγειογένεσης και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό τους.
Τά γονιδιακά αυτά προιόντα όπως είναι (ιντερλευκίνες , χημοκίνες, ό αγγειοεπιθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης,  κυκλοοξυγενάση-2,  5-λιποοξυγενάση, μεταλοπροτεινάση-9, κλπ.), ρυθμίζονται προκειμένου να εκφρασθούν από την παρουσία ενός άλλου παράγοντα, του NF-kB, ό οποίος είναι ενεργός στους περισσότερους όγκους  και πού με την σειρά του επάγεται από διάφορα καρκινογόνα όπως είναι, (ό καπνός του τσιγάρου, οί ιικές πρωτεΐνες, οί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και ή ακτινοβολία γ). Οί διαδικασίες πού ή φλεγμονή προκαλεί καρκινογένεση εκφράζονται μέσα από 3 βασικούς μηχανισμούς :
1. Πρόκληση κυτταρικής και γενετικής βλάβης κυρίως λόγω οξειδωτικών μηχανισμών.
2. Ενεργοποίηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού με στόχο την αντικατάσταση τών κυττάρων πού έχουν υποστεί βλάβη.
3. Δημιουργία μικροπεριβάλλοντος πού ’’βρίθει’’ από κυτοκίνες, πού προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την νεοαγγειογένεση  και διευκολύνουν την δημιουργία μεταστάσεων.  

Ποια είναι τά στοιχεία πού κάνουν την σύνδεση της φλεγμονής και του καρκίνου παραπάνω από πιθανή;
Στην κλινική καθημερινή πράξη, δεν είναι λίγες οί φορές εκείνες , όπου οί ασθενείς πού υποφέρουν από χρόνια προστατίτιδα ή τους διαγιγνώσκεται αυτή ή πάθηση ξαφνικά -αφού σε αρκετές περιπτώσεις παραμένει για μεγάλο διάστημα ασυμπτωματική- εκφράζουν τους φόβους τους σχετικά με το αν αυτό το πρόβλημα  τους οδηγήσει άμεσα ή και αργότερα σε επικίνδυνες  καταστάσεις όπως ό καρκίνος του προστάτη. Η απάντηση δεν είναι εύκολη ούτε ξεκάθαρη, υπάρχουν όμως αρκετά στοιχεία πού κάνουν αυτή την συσχέτιση αρκετά πιθανή.

Στοιχεία Ανατομικά

-Η χρόνια φλεγμονή του αδένα είτε είναι μικροβιακής ή καί αμικροβιακής αιτιολογίας (χημική φλεγμονή από παλινδρόμηση των ούρων), προσβάλλει ως επί το πλείστον την περιοχή της περιφερικής ζώνης. Αυτό συμβαίνει γιατί οί πόροι των αδένων αυτής της ζώνης εκβάλλουν στην ουρήθρα με αμβλεία γωνία, ή οποία και επιτρέπει πολύ εύκολα το φαινόμενο της ενδοπροστατικής ουρητικής παλινδρόμησης, σε αντίθεση με την κατεύθυνση εκβολής των παραουρηθρικών αδένων πού σχηματίζουν οξεία γωνία, αποτρέποντας σε ένα μεγάλο βαθμό την εμφάνιση του φαινομένου.
Το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη αλλά και τυχόν προκαρκινικές βλάβες όπως ή προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, ανευρίσκονται στο πλείστο των περιπτώσεων (πάνω από 84%) στην περιφερική ζώνη, σε άμεση γειτνίαση με τίς βλάβες  χρόνιας φλεγμονής ,  όπως προκύπτει στην ιστολογική εξέταση από τά διάφορα χειρουργικά παρασκευάσματα αλλά και σε βιοψίες προστάτου.

Στοιχεία Επιδημιολογικά

-Οί μελέτες πού έγιναν συμπεριελάμβαναν μεγάλο αριθμό ασθενών πού κατέληξαν να έχουν καρκίνο προστάτη και φάνηκε ότι σχεδόν ό μεγαλύτερος αριθμός από αυτούς είχε στο ιστορικό του διάγνωση χρόνιας προστατίτιδας.
Οί περισσότερες από αυτές τις μελέτες κατέδειξαν μια σχέση προστατίτιδας προς αδενοκαρκίνωμα προστάτου περίπου 2.5, ενώ σε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη 5900 ανδρών, ηλικίας άνω των 67 ετών, ή αναφερομένη από το ιστορικό τους σχέση μεταξύ χρόνιας Φλεγμονής και καρκίνου κυμάνθηκε στο 4.5. Οί στατιστικές αποκλίσεις των μελετών , έχουν να κάνουν με το γεγονός ότι χρόνιες ασυμπτωματικές προστατίτιδες, δεν μπορούν να συμπεριληφθούν αφού δεν είχαν διαγνωσθεί, είναι επίσης δε προφανές ότι μόνο οί ασθενείς πού είχαν ενοχλήματα αναζητούσαν ως επί το πλείστον βοήθεια και έτσι ετίθετο ή διάγωση. Άρα ή πιθανότητα ανίχνευσης καρκίνου του προστάτη είναι υψηλότερη σχετικά με τά άτομα πού πάσχουν επίσης από ασυμπτωματική προστατίτιδα.

Στοιχεία Εργαστηριακά

-Σε βιοψίες προστάτη σε δείγματα ιστού μετά από ριζικές προστατεκτομές, βακτηριακές αλληλουχίες  DNA εντοπίσθηκαν σε ποσοστό 19.6%.Επίσης σε άλλη μελέτη σε ασθενείς με Υπερπλασία  και Αδενοκαρκίνωμα προστάτου, υπήρξε  σημαντικά υψηλή εστιακή και ετερογενής κατανομή της φλεγμονής και της μόλυνσης στα δείγματα των αδενοματεκτομών και των ριζικών προστατεκτομών, δεικνύοντας την υψηλή συσχέτιση της φλεγμονής με τις άλλες ασθένειες.
Ερευνητικά ή πρόκληση χρόνιας προστατίτιδας σε ποντικούς, οδήγησε σε διάστημα 3(τριών) μηνών περίπου, σε βλάβες άτυπης υπερπλασίας και σοβαρής δυσπλασίας στον προστατικό ιστό, μέσα από μηχανισμούς όπως, οξειδωτικές βλάβες στο DNA και αυξημένη  έκφραση ενός παράγοντα (Ki-67) πού αποτελεί δείκτη  αυξημένου  πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων. Συμπερασματικά τά ανωτέρω στοιχεία υποδηλώνουν  ότι ή χρόνια βακτηριακή προστατική λοίμωξη,  μπορεί να οδηγήσει σε νεοπλαστικές μεταβολές του προστατικού ιστού.

Ιστολογικά στοιχεία

-Πολυεστιακές περιοχές επιθηλιακής ατροφίας πού ανευρίσκονται συχνά σε δείγματα ριζικών προστατεκτομών, σχετίζονται με χρόνια φλεγμονή. Οί περιοχές αυτές περιέχουν επιθηλιακά κύτταρα με υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού καθώς και μειωμένη έκφραση του δείκτη p27, ευρήματα πού θυμίζουν έντονα την υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή  νεοπλασία (prostate intraepithelial neoplasia- PIN).

Επειδή οί κυτταρικοί πληθυσμοί  αυτών των αλλοιώσεων παρουσιάζουν έντονο βαθμό πολλαπλασιασμού, σχετίζονται με την φλεγμονή  και έχουν διακριτή μορφολογία πού αναγνωρίζεται ως προστατική ατροφία , επικράτησε ό όρος πολλαπλασιαστική φλεγμονώδης ατροφία (proliferative inflammatory atrophy-PIA). Οί περιοχές με αυτές τις αλλοιώσεις ΡΙΑ παρουσιάζουν μορφολογικές  μεταπτώσεις  σε υψηλού βαθμού ΡΙΝ, πού βέβαια θεωρείται μια απευθείας προκαρκινική βλάβη. Σε δείγματα ριζικών προστατεκτομών σε μελέτες με περισσότερους από 5000 ασθενείς, οί περιοχές με αλλοιώσεις υπερπλαστικής φλεγμονώδους ατροφίας (ΡΙΑ), βρέθηκαν να είναι σημαντικά συχνότερες  στην περιφερική ζώνη του προστάτη και σε περιοχές  παρακείμενες  προστατικών καρκινωμάτων. 

Γενετικά στοιχεία

- Έχει γίνει γνωστό ότι ό καρκίνος του προστάτη απαντάται συχνότερα σε ορισμένες οικογένειες. Μετά από μελέτες  υπεδείχθησαν συγκεκριμένα γονίδια πού προσέδιδαν επιδεκτικότητα στην νόσο και επίσης  σε σύγκριση περιστατικών μεταξύ διδύμων αποκαλύφθηκε ή ύπαρξη εντονότερης κληρονομικότητας του προστατικού καρκινώματος σε σχέση με άλλες κακοήθειες στον άνθρωπο. Η φλεγμονή του προστάτη μπορεί βέβαια να περιπλέξει την έρευνα για την κληρονομικότητα, αφού περισσότερα μέλη μίας οικογένειας μπορεί να εκτεθούν στον μολυσματικό παράγοντα, ο οποίος με την σειρά του να αυξήσει τον κίνδυνο προστατικής καρκινογένεσης και να μιμηθεί  την γενετική προδιάθεση. Η έρευνα εκτός των άλλων εστιάστηκε στην ύπαρξη γενετικών παραγόντων πού λειτουργούν είτε προσδίδοντας αυξημένη ευαισθησία του προστατικού ιστού στον φλεγμονώδη παράγοντα είτε ή παρουσία τους λειτουργεί ως προστασία του Ξενιστή εναντίον κυτταρικών ή γενετικών βλαβών πού προκαλούνται από φλεγμονώδεις οξειδωτικές ουσίες. Έτσι οί έρευνες για κάποιες γενετικές αλλαγές εμπλέκουν ένα μεγάλο αριθμό από γονίδια πού κωδικοποιούν οξειδωτικά, αμυντικά ένζυμα, καθώς και άλλα πού κωδικοποιούν φλεγμονώδεις  κυτοκίνες  με τον κίνδυνο ανάπτυξης προστατικού καρκίνου. Συμπερασματικά, υπάρχουν αρκετά έμμεσα στοιχεία πού δεικνύουν ότι οί γενετικές αλλαγές σε γονίδια πού παίζουν ένα προστατευτικό ρόλο στην φλεγμονή, μπορεί να ευθύνονται για την καρκινογένεση στον προστάτη, αφού τροποποιούν την άμυνα του ξενιστή-ασθενή.

Στοιχεία σε Μοριακό επίπεδο

-Το χαρακτηριστικό γνώρισμα της μοριακής παθογένεσης του καρκίνου του προστάτη πού υποδεικνύει ένα ρόλο στην φλεγμονή κατά την προστατική καρκινογένεση, είναι ή απενεργοποίηση του ενζύμου GSTP1 στα σωματικά κύτταρα. Η παρουσία αυτού του ενζύμου  είναι υπεύθυνη για την  κωδικοποίηση  μιας γλουταθειόνη-S-τρανσφεράσης, πού με την σειρά της προκαλεί την αποτοξίνωση καρκινογόνων και φλεγμονωδών οξειδωτικών μέσων, στα κύτταρα του προστάτη. Ή έκφραση  του ενζύμου GSTP1 αυξάνεται σημαντικά στις περιπτώσεις φλεγμονής του προστάτη και αποτελεί  ένδειξη αυξημένου κυτταρικού οξειδωτικού στρές. Αλλοιώσεις  υπερπλαστικής φλεγμονώδους  ατροφίας (ΡΙΑ) αυξάνουν σημαντικά την έκφραση του ενζύμου  GSTP1, ενώ αντίθετα αλλοιώσεις καρκινικές ή προστατικής ενδοεπιθηλιακής  νεοπλασίας (ΡΙΝ) παρουσιάζουν αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης, οφειλόμενη  σε απενεργοποίηση της μεταγραφής. Τελικά το μοντέλο πού προτείνεται σήμερα είναι ότι ή ΡΙΑ αποτελεί μια πρόδρομη αλλοίωση πού σχετίζεται με την χρόνια φλεγμονή. Η καταστολή προστατευτικών μηχανισμών όπως του ενζύμου GSTP1, πιθανώς οδηγεί στην δημιουργία ΡΙΝ, ή οποία με την σειρά της αποτελεί μια προκαρκινική αλλοίωση.

Συμπεράσματα
- Λαμβάνοντας υπόψη τά στοιχεία από τις επιδημιολογικές , ανατομικές, ιστολογικές , μοριακές και γενετικές  μελέτες πού έχουν πραγματοποιηθεί στον καρκίνο του προστάτη, συγκλίνουμε στην υπόθεση ότι ή φλεγμονή ή/και ή μόλυνση  μπορεί να αποτελέσουν αιτία καρκινογένεσης.
- Αρκετά γονιδιακά προϊόντα, π.χ. RNase L, MSR1 ή TLR4 επηρεάζουν την ευαισθησία των κυττάρων του προστάτη σε λοιμογόνους  παράγοντες. Η προκαλούμενη  χρόνια φλεγμονή  παράγει οξειδωτικά στοιχεία και μπορεί έτσι να επάγει κυτταρικές και γονιδιακές  αλλοιώσεις.
– Η παθομορφολογική  αλλοίωση ΡΙΑ φαίνεται να αποτελεί σύνδεσμο μεταξύ  της χρόνιας προστατίτιδας και του καρκινώματος του προστάτη. Η απώλεια της αποτοξινωτικής λειτουργίας  του ενζύμου GSTP1, κατά την μετάβαση από  την ΡΙΑ στην ΡΙΝ οδηγεί σε αυξημένη  ευαισθησία των κυττάρων του προστάτη σε γονιδιωματικές  βλάβες από φλεγμονώδη  οξειδωτικά παράγωγα.
– Λαμβάνοντας υπόψη όλα τά προαναφερόμενα και μέχρι να έχουμε  με νεώτερα δεδομένα  ακόμα πιο συγκεκριμένες  απόψεις  στην σχέση της χρόνιας φλεγμονής με τον καρκίνο του προστάτη, είναι απαραίτητο να δίνουμε  πολύ μεγάλη προσοχή στην ανίχνευση της χρονίας προστατικής φλεγμονής  και να προβαίνουμε στην έγκαιρη αλλά και ολοκληρωτική  θεραπείας της, αξιοποιώντας τις γνώσεις και τά μέσα πού διαθέτουμε.